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Nuevo fármaco para la demencia |
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Tratamiento farmacológico Donepezilo Outcomes Resultados Una mirada fría e incrédula Aprobando un nuevo fármaco ¿lo hacemos bien? Un comentario y una sugerencia Donepezilo (ARICEPT) es un fármaco nuevo y caro para el tratamiento de la demencia, con unos costos aproximados a 1000 libras esterlinas anuales por paciente. Su reciente introducción ha hecho surgir cuestiones no sólo acerca de si es un fármaco efectivo y coste-efectivo, sino también acerca de cuánta evidencia debería estar disponible antes de que un nuevo fármaco sea autorizado por las autoridades. AntecedentesLa demencia es quizás el trastorno psiquiátrico de mayor trascendencia en la salud pública, con una prevalencia aproximada en Reino Unido del 5% a la edad de 65 años y que aumenta hasta el 20% en los mayores de 80 años. Se trata de una pérdida progresiva y global de las funciones mentales (concentración, memoria y orientación) que ocurre en presencia de una conciencia preservada. La mayoría de casos son debidos al proceso neurodegenerativo asociado a la enfermedad de Alzheimer (pérdida de neuronas, especialmente aquellas que contienen Acetilcolina) o a enfermedad cerebrovascular (demencia multinfarto).Tratamiento farmacológicoVarios tipos de fármacos entre los que se incluyen los antidepresivos y los antipsicóticos se emplean en el tratamiento sintomático de la demencia. Como los tratamientos específicos dirigidos a revertir la degeneración de las células nerviosas están todavía lejanos, la investigación se ha concentrado en compensar el presunto déficit funcional de acetilcolina de los cerebros de pacientes con enfermedad de Alzheimer, bloqueando el enzima que metaboliza la acetilcolina. El problema radica en que hay células colinérgicas en todo el cuerpo, no sólo en el cerebro, de ahí que los efectos secundarios sean probables.DonepeziloEn la actualidad sólo hay un ensayo publicado de este inhibidor de la acetilcolinesterasa, un "estudio preliminar de ajuste de dosis" [1] realizado por el departamento científico del fabricante; en el estudio se comparan 3 dosis de donepezilo (1,3 y 5 mg) frente a placebo. Se trata de un ensayo aleatorizado y doble ciego de 12 semanas, seguido de dos semanas de lavado simple ciego abierto. Los análisis principales se realizaron al final, lo que no estaba claramente definido. Cada grupo tenía 40 pacientes, pero como sólo se comercializa en tabletas de 5 y 10 mg, las comparaciones relevantes incluyen sólo 80 pacientes.OutcomeLa medida de respuesta primaria fue la puntuación media del grupo en la escala de 70 puntos ADAS-cog y en una escala de la función cognitiva completada por el cuidador, en ambas las mayores puntuaciones corresponden con mejor función. Se emplearon escalas adicionales incluyendo indicadores de calidad de vida.ResultadosTendrás que investigar mucho y duro para encontrar una definición de respuesta clínicamente útil, el número de pacientes que se benefician y si en éstos, el beneficio es sostenido. No hay NNT para donepezilo. Lo único que tenemos es un montón de estadísticas en el vacío.Hubo una pequeña disminución en la media de la puntuación del ADAs-cog en los que recibieron placebo (0.7 en una escala de 70 puntos, con un rango que iba desde la pérdida de 7 puntos al incremento de 14.5 puntos), y un pequeño incremento medio en aquellos que tomaron 5 mg de donepezilo (2.5 en la misma escala, con un rango de: caída de 8 puntos a aumento de 7 puntos). La diferencia fue estadísticamente significativa. La forma de presentar los resultados puede realzar falsamente las diferencias, tal y como se muestra en los gráficos. El gráfico superior muestra la historia completa con una escala de 70 puntos. El gráfico inferior es una aproximación a como los resultados se presentaron en el artículo [1].
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| Se puede argumentar que ya que las pequeñas diferencias
en puntuación desaparecen cuando el fármaco se suspende, la mejoría
se podrían mantener durante periodos más largos; no obstante, hay poca
evidencia para esta afirmación.
La pregunta apropiada es otra: ¿hay algunos pacientes que van muy bien
con el fármaco?. Tampoco hay evidencia convincente para esto. No hay consenso
en qué cambio en la puntuación del ADAs-cog indica una respuesta clínica
significativa. El menor valor parece ser 4 puntos. Incluso en este supuesto,
la mayoría de pacientes no tendrían ningún beneficio clínico (como
indican los resultados sobre calidad de vida según la opinión del cuidador).
Si el beneficio clínico se asocia con un cambio mayor de 4 puntos, entonces
sólo una pequeña minoría de pacientes se podría beneficiar.
Aprobando un nuevo fármaco ¿lo hacemos bien?Los prescriptores están en una posición nada envidiable. Por un lado, recibirán las presiones de los pacientes, familiares y una fuerte promoción para ensayar un nuevo tratamiento en una enfermedad que tiene un sombrío pronóstico. Por otro lado, las evidencias de que el fármaco es efectivo parecen escasas. Existe además una dimensión ética adicional ya que algunos pacientes no son capaces de dar un consentimiento informado adecuado sobre si quieren aceptar estas incertidumbres.El procedimiento para autorizar un fármaco en UK requiere que éste
tenga una calidad aceptable, que tenga un registro de tolerancia aceptable
y que sea eficaz. ¿Deberían ser ampliadas estas exigencias a que una
agencia independiente evalúe en nombre del NHS si está suficiente y adecuadamente
investigado y si tiene un coste-utilidad aceptable como para hacerlo disponible
de forma rutinaria en el NHS?
Bandolier no puede, por supuesto, contestar a estas preguntas,
pero el debate continuará, en estas páginas y en otros lugares, especialmente
en la lista de correo de "salud basada en la evidencia"[3] donde algunas
de estas ideas han sido aireadas.
Un comentario y una sugerenciaLa conclusión es que donepezilo produce una mejoría que corresponde a "retrasar el reloj" entre 3 y 6 meses. Los beneficios son pequeños y el peso de la evidencia no muy convincente.Quizás ésta sea una oportunidad para la industria y los servicios
de salud para que de forma conjunta respondan algunas preguntas claves
acerca de cómo se están haciendo las cosas. Bandolier sugiere
que se establezcan unos stándares previos, consensuados, acerca de qué
constituye un aceptable y relevante cambio en la puntuación ADAs-cog.
Entonces los fabricantes deberían someterse al desafío de proporcionar
los datos individuales de los pacientes de los tres ensayos aleatorizados
a fin de realizar un meta-análisis de pacientes aislados para contrastar
estos consensos. Tendríamos entonces un panorama más claro de cuál es
el efecto "verdadero" e incluso, podríamos ver si es posible predecir
mejor los pacientes en los cuales el beneficio tendrá lugar. Lo contrario
sería una confrontación con los pacientes y cuidadores en medio.
Bibliografía
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