NNTs para Esclerosis Múltiple
En más de una ocasión se le ha propuesto a Bandolier, entrar en la complicada cuestión del tratamiento de la Esclerosis Múltiple (EM) con Interferón-b; se trata de un problema peliagudo porque la enfermedad en sí misma es horrible, los tratamientos tienen una eficacia limitada y los cálculos coste-beneficio se enfrentan con decisiones difíciles.

Dado que se está generando de forma acelerada mucha evidencia, quizás haya llegado el momento de ver si podemos calcular NNTs para algunos resultados clínicos que puedan ser comprensibles para la mayoría de nosotros. Uno de los dilemas más difíciles es si tenemos que considerar resultados clínicos o marcadores "indirectos" de neuroimagen. 

Los estudios de RM cerebral de pacientes con EM proporcionan un cuadro dinámico del proceso patológico. Con mucha frecuencia aparecen en regiones corticales, áreas hiperintensas en las imágenes potenciadas en T2, conocidas como "OBNIS" (objetos brillantes no identificados); estos Obnis a veces aumentan, otras encogen y frecuentemente desaparecen; la mayoría de las veces, posiblemente más del 80 %, estas lesiones son asintomáticas, es decir, no se asocian a episodios de déficit neurológico apreciable. Estas lesiones cuando se biopsian muestran una respuesta inflamatoria con células T-invasoras y macrófagos activados; la desmielinización nerviosa puede ser sutil o franca, y frecuentemente se observan procesos regenerativos. Las placas en el tejido cerebral de sujetos con EM evolucionada analizadas postmorten, muestran desmielinización casi completa y ausencia de procesos inflamatorios [1]. 
 

Algunas lesiones EM son reversibles y asintomáticas, pero en la medida que los brotes se concatenan, los mecanismos de regeneración pueden fallar y las áreas de daño permanente (placas) aumentan y se solapan. Se van sumando trastornos irreversibles de la marcha, coordinación, visión y del control del vaciado vesical e intestinal. 

Las áreas de desmielinización y de pérdida axonal interrumpen la conducción del impulso nervioso a lo largo del tracto nervioso. Si se afecta el nervio óptico, la visión podría resultar comprometida. Si son los haces piramidales, los resultados podrían ser debilidad y espasticidad que pueden conducir a incapacidad para la marcha. Si son afectados los circuitos cerebelosos, puede haber pérdida de la coordinación. Si son los circuitos sensitivos, puede haber disestesias o pérdida franca de sensibilidad. Si son afectados los circuitos que controlan la función vesical e intestinal, puede haber incontinencia urinaria y fecal.

Interferon-ß

El Interferon-ß interfiere con los procesos inflamatorios locales; puede inhibir aquellos procesos que inician o propagan la respuesta immune y potenciar aquellos otros que terminan un brote. Estamos en un área de una inmensa complejidad y el punto clave es que Interferon-ß1b puede haber demostrado tener propiedades farmacológicas que podrían ser beneficiosas en la EM. La cuestión es si estos beneficios pueden ser traspasados del laboratorio a la clínica.

EM Secundariamente progresiva 

Este estudio [2] incluyó a 718 pacientes con EM definida clínicamente o con apoyo del laboratorio en fase secundariamente progresiva, y que en el último año hubieran presentado 2 brotes o 1 punto de empeoramiento en la EDSS (Extended Disability Severity Scale, ver cuadro). La puntuación EDSS debía estar entre 3 y 6.5 al inicio, sin que hubiera existido empeoramiento o un brote en el mes previo al inicio del tratamiento. 

Los pacientes fueron aleatorizados a placebo o 8MIU de Interferon-ß1b subcutáneo a días alternos durante 36 meses, con dosis menores en los primeros 15 días e interrupciones intermitentes cuando estaban indicadas. Los resultados se evaluaron en un análisis intermedio programado cuando todos los pacientes llevaban 24 meses de tratamiento; el estudio se interrumpió en este punto ante la clara evidencia de eficacia. 

La variable de respuesta principal era la confirmación de deterioro neurológico definido por el empeoramiento de 1 punto en la escala EDSS con respecto a la puntuación basal en 2 visitas consecutivas separadas al menos por 3 meses. En los pacientes con mayor incapacidad y una puntuación inicial de 6 en la EDSS, el criterio de empeoramiento neurológico confirmado se estableció en el aumento de 0.5 puntos en la EDSS. Estos resultados fueron evaluados por un neurólogo no implicado en el manejo de los pacientes con EM y que desconocía el tratamiento asignado. Se emplearon también otros resultados secundarios que incluían: tiempo hasta quedar confinado en silla de ruedas (EDSS 7.0), tasa de brotes anual, uso de esteroides, ingresos hospitalarios , y volumen lesional T2 en RM

Resultados

Más del 80% de los pacientes tenían una puntuación EDSS de 4; los resultados principales se resumen en la Tabla 1 con los NNTs calculados según un análisis por intención de tratar que incluía a todos los pacientes aleatorizados.

Tabla 1: Efectos del tratamiento por dos años con Interferon-ß en varias respuestas clínicas en un ensayo aleatorizado en 718 pacientes con Esclerosis Múltiple secundariamente progresiva (análisis por intención de tratar) [2]
Respuesta
Beneficio Relativo (95%CI)
NNT (95%CI)
Prevenir progresión confirmada
0.78 (0.66 a 0.92)
9.2 (5.5 a 28)
Prevenir llegar a silla de ruedas
0.68 (0.51 a 0.91)
13 (7.2 a 49)
Prevenir un brote moderado o grave
0.82 (0.70 a 0.96)
11 (6.0 a 46)
Prevenir el uso de esteroides relacionados con EM
0.79 (0.70 a 0.89)
7.0 (4.7 a 14)
Prevenir ingresos hospitalarios
0.80 (0.66 a 0.97)
16 (7.3 a no beneficio) 

El análisis, cuando todos los pacientes habían sido tratados por al menos 24 meses, mostró que, contando como deteriorados a todos los pacientes perdidos en el seguimiento, 178/358 (50%) pacientes con placebo se deterioraron comparado con 140/360 (39%) con Interferon-ß1b. El NNT para prevenir una progresion en los dos años fue 9.2 (intervalo confianza (IC) 95% 5.5 a 28); el efecto del tratamiento (Beneficio relativo) fue consistente en todos los niveles inciales de EDSS. 

Estos resultados equivalen a un retraso de 12 meses en la progresión en un periodo de 2 a 3 años. El Interferon-ß1b redujo la incidencia de sujetos que se hicieron dependientes de silla de ruedas (EDSS 7), con 60/360 (17%) de los tratados en silla de ruedas frente a 88/358 (26%) con placebo; el NNT fue 13 (IC95% 7.2 a 49).  

Interferon-ß1b redujo la incidencia de pacientes con brotes moderados o graves; 203/360 (56%) de los pacientes con Interferon-ß1b o no tuvieron brotes o éstos fueron leves, frente a 168/358 con placebo; el NNT fue 11 (IC95% 6.0 a 46). 

Interferon-ß1b redujo la incidencia de pacientes que necesitaron altas dosis de esteroides; 167/360 (46%) de los pacientes con Interferon-ß1b no necesitaron esteroides, comparado con 115/358 (32%) con placebo; el NNT fue 7.0 (IC95% 4.7 a 14).  

Interferon-ß1b redujo la incidencia de pacientes que necesitaron cualquier tipo de ingresos hospitalarios; 193/360 (54%) de los pacientes tratados frente a 169/358 (48%) con placebo, necesitaron ingresos; el NNT fue 16 (IC95% 7.3 a no beneficio, aunque en el artículo si existía diferencia estadísticamente significativa utilizando otro test estadístico).  

Interferon-ß1b redujo la media acumulada del número de lesiones detectadas por RM; el volumen lesional medio se incrementó el 8% con placebo pero disminuyó el 5% con Interferon-ß1b; estos resultados fueron estadísticamente significativos a un nivel superior a 1 en 10000.

Efectos adversos 

El Interferon-ß1b se asoció a una mayor tasa de efectos adversos. Fueron principalmente los de "síndrome gripal" asociado a los interferones, reacción e inflamación en el lugar de la inyección y aumento del tono muscular. En los primeros tres meses de tratamiento, el 60% de los pacientes que recibían Interferon-ß1b tuvieron síntomas pseudogripales; después de seis meses este porcentaje se redujo al 10-20%.

EM Remitente/recurrente

Otro estudio [3] muy bien conducido, examinó los efectos del Interferon-ß1a en la forma remitente/recurrente de la enfermedad. Se aleatorizaron 560 pacientes con una puntuación EDSS entre 0 y 5 a placebo, 22 mg o 44 mg de interferon-ß1a subcutáneo 3 veces en semana durante dos años. Los exámenes neurológicos se realizaron cada tres meses y los estudio RM dos veces al año. Los resultados incluían el número de brotes, la progresión de la enfermedad en al menos 1 punto en la escala EDSS confirmada después de tres meses, el uso de esteroides y los ingresos hospitalarios, así como los resultados de la RM.

Resultados

Los principales resultados se muestran en la Tabla 2. La tasa de brotes en los dos años fue menor para ambas dosis de interferon-ß1a que para el placebo, con un NNT para prevenir un brote de 6.2 (4.1 a 13). El  tiempo hasta el primer brote se retrasó 3 y 5 meses con 22 mg y 44 mg respectivamente.

Tabla 2: Efectosdel tratamiento por dos años con Inferferon ß-1a en varias respuestas clínicas en un ensayo aleatorizado en 560 pacientes con Esclerosis Múltiple remitente/recurrente [3]
22 µg 
44 µg 
Respuesta
Beneficio Relativo (95%CI)
NNT (IC95%)
NNT (IC95%)
Prevenir un brote 
9.1 (5.2 a 37)
6.2 (4.1 a 13)
Prevenir un brote moderado o grave
0.82 (0.70 a 0.96)
5.4 (3.5 a 12)
5.1 (3.4 a 10)
Prevenir el uso de esteroides relacionados con EM
0.79 (0.70 a 0.89) 
7.0 (4.1 a 23)
5.9 (3.7 a 14)

Ambas dosis parecieron ser igual de efectivas en prevenir un brote moderado o grave en los dos años, con NNTs de 5.4 (3.5 a 12) y 5.1 (3.4 a 10) para las dosis de 22 mg o 44 mg respectivamente. Las dos dosis fueron también efectivas para prevenir el uso de esteroides, con NNTs de 7.0 (4.1 a 23) para 22 mg y 5.9 (3.7 a 14) para 44 mg. Existió una reducción global del número de ingresos hospitalarios con la dosis de 44 mg. El Interferon-ß1a redujo la media acumulada del número de nuevas lesiones detectadas por RM; el volumen lesional medio se incrementó el 10.9% con placebo pero disminuyó el 1.2% con 22 mg y el 3.8% con 44 mg (Figura). 


Las reacciones en el sitio de la inyección fueron mayores con interferon-ß1a que con placebo, pero no hubo diferencia entre los grupos en otros efectos adversos como la cefalea y los síntomas pseudogripales.

Comentario

¿Como debemos interpretar estos resultados?. Las respuestas clínicas y los NNTs son más bien discretos. Los resultados son buenos sin llegar a ser excelentes, pero los costes son altos. Los pacientes con EM y sus cuidadores por un lado y los responsables de tomar decisiones en el NHS podrían muy bien interpretar los resultados de forma muy distinta, en parte por el gran coste del tratamiento. 

Es posible que estos tratamientos parezcan de gran valor a los individuos y/o sociedad como un conjunto mientras pueden parecer de escaso valor en el NHS. Los notables resultados de los interferones en reducir el número de lesiones cerebrales y el número de nuevas lesiones, un hallazgo de ambos estudios, necesita ser puesto en perspectiva. Las imágenes RM deben ser consideradas, sin que sea muy difícil comprenderlo, como un resultado indirecto o subrogado; pero no es menos cierto, que en otras circunstancias hemos visto resultados subrogados que son ideales, como es el caso de la carga viral en la infección por VIH (Bandolier 41 and 49). Por el momento falta una conexión entre los resultados de RM y los resultados clínicos a largo plazo; quizás debamos esperar los resultados de "valoraciones críticas" de pacientes tratados con interferon, o de seguimientos abiertos de estos u otros estudios.

Referencias:

  1. BG Arnason, A Dayal, ZX Qu et al. Mechanism of action of interferon-ß in multiple sclerosis. Springer Seminars in Immunopathology 1996 18: 125-148. 
  2. L Kappos and European Study Group. Placebo-controlled multicentre randomised trial of interferon ß1b in treatment of secondary progressive multiple sclerosis. Lancet 1998 352: 1491-7. 
  3. GC Ebers & PRISMS Study Group. Randomised double-blind placebo-controlled study of interferon-ß1a in relapsing/remitting multiple sclerosis. Lancet 1998 352: 1498-504. 
    4. Traducido por Cristobal Carnero Pardo.Neurologo. Granada.
    url original http://www.jr2.ox.ac.uk/bandolier/band58/b58-2.html