Este texto es una adaptación electrónica de un trabajo que hice para un curso de doctorado, allá por 1996.
- Generalidades
- Enfermedad de Parkinson
- Degeneración estrionigral
- Enfermedad de Steele-Richardson-Olszewski
- Degeneración corticobasal
- Parkinsonismo juvenil y distonía
- Otros parkinsonismos
- Bibliografía
El parkinsonismo se define por la concurrencia de bradicinesia con rigidez muscular, temblor de reposo, o inestabilidad postural, en ausencia de una causa farmacológica, y virtualmente siempre se asocia con pérdida de neuronas en la pars compacta (PC) de la substancia negra (SN). Requiere una pérdida de al menos el 60% de las células de la PC para que se produzcan manifestaciones clínicas. Unos pocos pacientes muestran también destrucción del estriado o del pálido, pero invariablemente siempre coexiste daño nigral. Se puede decir que el trastorno parkinsoniano predice daño de los ganglios basales en general, y de la SN en particular. Las excepciones son los parkinsonismos inducidos por tóxicos, que preferentemente afectan al pálido, como manganeso o monóxido de carbono. Ciertos hallazgos clínicos, como la cara de máscara o la marcha de paso corto, pueden representar fragmentos del síndrome parkinsoniano pero no estar relacionados con la enfermedad de Parkinson (EP). En estos casos las lesiones frecuentemente no están en los ganglios basales y se suelen presentar en pacientes con atrofia cerebral, enfermedad isquémica cerebrovascular generalmente subcortical, hidrocefalia y tumores frontales, entre otros.
El valor del conocimiento neuropatológico de estos síndromes es el de asentar criterios diagnósticos definitivos, complementar e interpretar los datos epidemiológicos clínicos y ahondar en la patogenia de la enfermedad.
Los síndromes parkinsonianos se diagnostican anatomopatológicamente en base a la histopatología de la PC nigral, especialmente por la presencia de cuerpos de inclusión neuronales, y por el patrón de distribución de la pérdida neuronal en otras zonas del sistema nervioso (tabla 1). La observación macroscópica con frecuencia sugiere el diagnóstico. En la EP la pigmentación normal de la SN se torna pálida como resultado de la pérdida de pigmento melánico. Sin embargo, en las primeras tres décadas de la vida la SN es también pálida como consecuencia de una melanización inadecuada. En la EP idiopática, en ausencia de demencia y enfermedad cerebrovascular, en general no suele haber más hallazgos macroscópicos. En la degeneración estrionigral, los cortes cerebrales muestran una reducción del área del putamen y del caudado. Tales núcleos muestran con frecuencia una decoloración gris-verdosa o gris-marronácea, estando el putamen más afectado. También se puede hallar atrofia del puente ventral y del cerebelo, predominante en el caso de atrofias multisistémicas de la variedad olivopontocerebelosa. En la parálisis supranuclear progresiva de Steele-Richardson-Olszewski caudado y putamen son normales, pero mesencéfalo y en menor medida cerebelo están afectados. En la degeneración corticobasal, hay atrofia cortical, generalmente en territorio frontoparietal, respetando los lóbulos temporal y frontal anterior e hipocampo. También se puede detectar cierta atrofia mesencefálica.
Estas observaciones preliminares se siguen de un apropiado procesamiento y preparación de las secciones para el definitivo examen microscópico. Como regla general lo más simple es examinar la SN-PC en primer lugar. Una pérdida neuronal mayor del 60% sugerirá el diagnóstico final en base a la presencia de los distintos tipos de cuerpos de inclusión y la severidad y patrón de la pérdida neuronal en la PC (Tabla 1).
Patología de la SN
Todos los casos de EP muestran una moderadamente severa pérdida neuronal en la PC asociada a la presencia de cuerpos de Lewy en las células remanentes. Estos cuerpos son eosinofílicos pero tienen un tenue halo de tinción. Los cuerpos de Lewy no son específicos de la EP pues pueden encontrarse en el 20-40% de los casos de la enfermedad de Hallervorden-Spatz y de degeneración corticobasal y, ocasionalmente, en otras raras enfermedades como ataxia telangiectasia y panencefalitis esclerosante subaguda. En la mayoría de los casos de EP las inclusiones son numerosas y fáciles de encontrar en una sección unilateral mesencefálica transversal de 7 mm. En la EP se deben encontrar en al menos dos secciones o en 400 células. Su ausencia excluye la EP.
Un segundo tipo de inclusión neuronal es el cuerpo pálido. Frecuentemente se hallan cerca o contiguos a los cuerpos de Lewy, pero tal proximidad no es mayor que la debida al azar. Su presencia se restringe a la SN y al locus coeruleus.
Los cuerpos de Lewy presentan inmunorreactividad con componentes del citoesqueleto, como neurofilamentos y tubulina. Por otro lado, el cuerpo pálido no reacciona con anticuerpos para proteínas del citoesqueleto, y solo en algún caso presenta inmunorreactividad para anticuerpos para ubicuitina. No hay una clara evidencia de que el cuerpo pálido sea un precursor del de Lewy.
Existen otras inclusiones pálidas de débil teñido en la EP que sí representan precursores de los cuerpos de Lewy. Su distribución en el sistema nervioso es la misma que la de los cuerpos de Lewy, y hay un continuo ultraestructural entre tales cuerpos, desde una leve eosinofilia por acúmulo disperso de filamentos hasta la intensa eosinofilia de los cuerpos de Lewy formados por densos acúmulos de filamentos.
Los mecanismos que llevan a la formación de los cuerpos de Lewy son desconocidos. No se sabe si contienen proteínas anormales, como en los ovillos neurofibrilares de la enfermedad de Alzheimer, y podrían resultar simplemente de la acumulación de proteínas degradadas del citoesqueleto. Tales depósitos pueden reflejar una disfunción de los procesos dependientes de energía responsables del transporte normal de proteínas citoesqueléticas en las neuronas.
En la EP la pérdida neuronal en la SN muestra un patrón característico con degeneración predominante de las células menos melanizadas, que forman una banda ventral en la PC (banda alfa de Olszewski y Baxter), con relativo respeto de las células más melanizadas de la banda dorsal (banda beta de Olszewski y Baxter). Se desconoce el significado funcional de esta división en la PC.
Distribución de los cuerpos de Lewy y de la pérdida celular en el sistema nervioso
Los cuerpos de Lewy siempre indican degeneración neuronal, y la pérdida de neuronas en la EP no se produce sin su presencia, siendo visibles en algunas de las células nerviosas degeneradas. Aparecen en un estadío temprano del proceso, y debido a su significación, deben ser buscados aunque la pérdida neuronal no sea aparente. El estrecho vínculo entre los cuerpos de Lewy y la degeneración neuronal implica que su distribución en el sistema nervioso predice los territorios envueltos en el proceso degenerativo. A parte de la SN, otros lugares afectados son el locus coeruleus, área tegmental ventral, núcleo basal de Meynert, núcleos del rafe, tálamo, corteza cerebral y en todo el sistema nervioso autónomo. Parece que todas estas áreas se afectan antes de aparecer la clínica, y no afectan a otra áreas.
La EP más joven descrita con apoyo patológico se dio a la edad de 19 años. Convencionalmente se conoce como EP de comienzo en joven a los que se presentan entre los 20 a 40 años. Las diferencias clínicas principales con la EP del adulto son una mayor duración de la enfermedad y una menor incidencia de demencia. Patológicamente las formas jóvenes tienen una más severa pérdida celular de la SN, presumiblemente en relación por su menor mortalidad y mayor supervivencia.
La importancia de los cuerpos de Lewy en el diagnóstico definitivo de la EP ha hecho surgir el término de enfermedad de Parkinson con cuerpos de Lewy. Así mismo el concepto de enfermedad por cuerpos de Lewy idiopática surge del planteamiento de que la EP es parte de un espectro de enfermedades degenerativas. En primer lugar, el hecho de que una persona tenga cuerpos de Lewy en la SN no implica que tenga EP. La razón para ello es que estos cuerpos se encuentran en la población general con una prevalencia del 1% a los 50 años y entre el 6 al 10% en los mayores de 80. Se cree que son casos preclínicos. Algunos casos de sujetos con cuerpos de Lewy, en ausencia de signos de EP, pueden mostrar trastornos neuropsiquiátricos. Actualmente se reconoce la enfermedad por cuerpos de Lewy difusos como una entidad clínica separada, aunque probablemente no sea más que un polo del espectro de los parkinsonismos demenciantes degenerativos.
La demencia (demencia cortical con cuerpos de Lewy, enfermedad con cuerpos de Lewy difusos) se puede presentar con depresión, agitación, confusión fluctuante, delusiones paranoides y alucinaciones visuales. Casi siempre se asocia a hallazgos patológicos corticales de enfermedad de Alzheimer. La demencia asociada a cuerpos de Lewy corticales es rara en ausencia de neuropatología de Alzheimer, y en esos casos los cuerpos de Lewy corticales son excepcionalmente numerosos. En estos pacientes, la deplección colinérgica cortical es consecuencia de la degeneración del núcleo basal de Meynert, y puede contribuir a la demencia. Algunos pacientes demenciados con EP no presentan una obvia enfermedad cortical y ello plantea que la degeneración de los sistemas colinérgicos pueda tener mucho que ver en la demencia de algunos de estos enfermos. De la misma manera, la degeneración autonómica no suele ser sintomática. Los trastornos autonómicos más frecuentes son la hipotensión postural y los trastornos esfinterianos.
La degeneración estrionigral (DEN) es el término dado a la forma clínica parkinsonizante de la llamada atrofia multisistémica (AMS). La pérdida celular y la gliosis en el estriado y SN, sin embargo, se puede encontrar en otras enfermedades como la de Hallervorden-Spatz, degeneración corticobasal y Huntington, aunque en un menor grado de severidad. Los otros componentes de la AMS son la atrofia olivopontocerebelosa y la degeneración autonómica de Shy-Drager, que causan ataxia y disfunción autonómica predominantes, respectivamente. La AMS se puede presentar como parkinsonismo y ataxia, y más raramente con fallo autonómico. Dado que el parkinsonismo en la DEN puede ser el único síntoma, es la DEN la que más mimetiza a la EP idiopática. En ausencia de ataxia o alteraciones autonómicas, el punto de mayor distinción con la EP es la generalmente mala respuesta a levodopa de la DEN. Otros hechos clínicos diferenciadores son la simetría de los síntomas, la ausencia de temblor de reposo, la mayor velocidad de progresión de la discapacidad y la ausencia de corea inducida por levodopa, así como la preservación de las funciones cognitivas.
Neuropatológicamente las diferencias entre DEN y EP son claras. No se suelen observar cuerpos de Lewy ni otro tipo de inclusiones en la SN. El examen de dos secciones o de 400 células es suficiente para excluirlos. Un factor de confusión es el hecho de que los cuerpos de Lewy se pueden presentar en la población general asintomática o preclínica. Sin embargo, en la DEN, de presentarse incidentalmente son pocos y dispersos, y no hay equivalencia con la moderada a severa pérdida neuronal de la DEN.
En general, la severidad de la pérdida de células nigrales es mayor en la DEN que en la EP. La banda dorsal de la PC está ampliamente despoblada, y la ventral también lo puede estar. Sin embargo muchos casos pueden mostrar una relativa preservación de la banda dorsal , lo que revela una mayor vulnerabilidad de la ventral, como en la EP. La degeneración de la DEN parece ser más rápida que la de la EP, como se demuestra por la mayor presencia de fragmentos celulares, depósitos extraneuronales de pigmentos y una mayor gliosis.
Las áreas entranigrales más afectadas son el núcleo lenticular y el caudado, que muestran varios grados de pérdida neuronal y gliosis. Como en la enfermedad de Huntington, tiene predilección por el putamen dorsolateral, con la consecuente deplección de fibras inmunorreactivas a calcineurina que atraviesan por las neuronas espinosas medianas hacia la SN ventrolateral.
También se produce pérdida neuronal y gliosis en el locus coeruleus, núcleo subtalámico de Luys, núcleo pontino ventral, olivas inferiores, células piramidales cerebelosas, núcleos dorsal del vago y vestibulares, y columnas intermediolaterales. El pedúnculo cerebeloso y las fibras olivocerebelosas pueden estar disminuidas. Tegmento y tectum troncoencefálico son normales.
Un importante hallazgo relativamente reciente en la AMS es la presencia de inclusiones citoplásmicas en la oligodendroglía. Se localizan preferentemente en la sustancia blanca paralelamente a los axones mielinizados, y son más numerosas en las capas corticales profundas, sustancia blanca subcortical parietal, tractos piramidales y en la sustancia blanca cerebelosa. Pueden presentarse en el putamen y pálido y son raras o ausentes en la SN y locus coeruleus. Las inclusiones están formadas por restos tubulares aleatoriamente orientados, y muestran inmunorreactividad con la tubulina alfa y beta, proteína tau y ubicuitina. Su papel y potencial diagnóstico no está claro.
Enfermedad de Steele-Richardson-Olszewski
El término parálisis supranuclear progresiva (PSP) es usado con frecuencia para denominar esta enfermedad, pero no es aceptada universalmente pues la parálisis supranuclear de la mirada no es específica de este proceso. La SN muestra usualmente una severa pérdida celular, como en la DEN, pero las bandas ventral y dorsal de la PC se afectan de igual modo. La cantidad de pigmento extraneuronal y gliosis es similar a la DEN, lo que refleja una mayor velocidad de degeneración neuronal que en la EP. La inclusión característica de la PSP es el ovillo neurofibrilar globoso, una inclusión con una halo débilmente eosinofílico, presente en la SN y en el locus coeruleus, núcleo basal de Meynert y pálido. Es diferente del basofílico ovillo neurofibrilar de la enfermedad de Alzheimer, que puede ser encontrado en la SN de los enfermos de Alzheimer, generalmente en casos de comienzo en joven con enfermedad cortical y subcortical severa y moderada pérdida neuronal en la SN. El ovillo del Alzheimer puede verse también en la PC, en presencia de severa pérdida neuronal y parkinsonismo, en el complejo demencia-parkinsonismo de Guam, parkinsonismo postencefalítico y encefalopatía pugilística.
En la PSP, el ovillo globoso se puede reconocer en una o dos secciones de la SN. Con impregnación de plata, pueden apreciarse finos filamentos argirófilos. Ultraestructuralmente son rectos y de un diámetro de 15 nm, y se les conoce como filamentos rectos, a diferencia de los filamentos pareados helicoidales de 22 nm de los ovillos neurofibrilares de la enfermedad de Alzheimer. En ocasiones se pueden ver filamentos pareados helicoidales y otros filamentos torcidos en el ovillo globoso, que muestran inmunorreactividad con anticuerpos para ovillos de Alzheimer, microtúbulos y neurofilamentos.
A veces se han observado en el tronco encefálico de afectos de Alzheimer filamentos rectos de 15 nm. Inclusiones globulares parecidas al ovillo globoso se pueden ver en la SN y núcleos del rafe en la degeneración corticobasal.
En la PSP, otros lugares con importante pérdida neuronal son el locus coeruleus, núcleo rojo, núcleo subtalámico, núcleo basal de Meynert, globo pálido, especialmente el segmento interno, tectum y tegmento incluyendo los colículos y la zona periacueductal y el núcleo dentado. La pérdida neuronal y la gliosis del tectum mesencefálico es la responsable del trastorno supranuclear de la mirada.
El término degeneración corticobasal (DCB) es la abreviatura de la enfermedad en principio descrita como degeneración corticodentatonigral con acromasia neuronal, en la que la pérdida neuronal es mayor en la SN y en el córtex frontoparietal. Pocos pacientes se han descrito con esta patología, pero se sospecha la presencia de muchos en base a criterios clínicos. Como ya se apuntó, bradicinesia y rigidez, distonía de un brazo y mano, mioclonus de la mano afecta, el signo de la mano alienígena, dispraxia constructiva, y trastorno supranuclear de la mirada son los hallazgos clínicos típicos. En ocasiones se confunde con la PSP por el trastorno de la mirada y la mala respuesta a levodopa. Algún grado de distonía unilateral de miembros se presenta en el 10% de los casos de PSP, pero la combinación de signos corticales y parkinsonismo debe sugerir el diagnóstico de DCB.
La SN muestra una pérdida de celular de la PC moderada a severa, que afecta por igual a las bandas dorsal y ventral. Unas pocas de las células pigmentadas restantes contienen una inclusión levemente fibrilar, redondeada y débilmente basofílica, también presente en el locus coeruleus. Una relativamente circunscrita atrofia cerebral afecta a la corteza frontal posterior y parietal, de forma bilateral, aunque a veces de forma claramente asimétrica. La atrofia se caracteriza por una pérdida difusa de neuronas del manto cortical más la presencia de células de Pick. En proporción a la pérdida neuronal cortical se observa desmielinización y gliosis de la sustancia blanca subcortical subyacente. Puede objetivarse una atrofia difusa, pero la atrofia predominantemente frontal anterior y temporal de la enfermedad de Pick no ha sido descrita. También hay pérdida neuronal en el estriado, especialmente en el putamen, pálido, subtálamo, núcleo rojo, tálamo, y tectum y tegmentum mesencefálico.
Parkinsonismo juvenil y distonía
Se usa el término juvenil para referirse a los casos cuyo comienzo de los síntomas se da antes de los 20 años. Bajo este término, podemos considerar al parkinsonismo juvenil y distonía con respuesta a levodopa, excluyendo la enfermedad de Huntington de comienzo juvenil, la enfermedad de Wilson y el Hallervorden-Spatz.
La distonía con respuesta a levodopa se suele presentar en la infancia hacia los 12 años, generalmente con una postura distónica en inversión del pie, de lenta progresión, con posterior aparición de bradicinesia y rigidez. Frecuentemente se extiende como distonía de tronco y brazos. Pequeñas dosis de levodopa son efectivas. El patrón hereditario es autosomal dominante con penetrancia incompleta.
En comparación el parkinsonismo juvenil es raro. Su comienzo es después de los seis años, característicamente en la adolescencia. Es familiar. A diferencia de la distonía con respuesta a levodopa, el parkinsonismo es más evidente que la distonía, y puede darse temblor de reposo. Con el tiempo aparecen fenómenos off y se presentan disquinesias. A diferencia con la distonía con respuesta a levodopa, en el parkinsonismo juvenil hay una disminución de la captación estriatal de fluorodopa en los estudios PET.
En un caso autopsiado de esta enfermedad se observaron los siguientes hallazgos neuropatológicos. La banda ventral de la PC estaba totalmente destruida, mientras que la dorsal mostraba algún cuerpo de Lewy y una población neuronal normal. Se apreció una muy baja concentración de pigmento melánico para una persona de 39 años. El locus coeruleus mostraba algún cuerpo de Lewy pero sin pérdida neuronal. En resumen, le caso mostró un altamente selectivo daño de la SN con preservación de otras áreas cerebrales. La relación de este tipo de parkinsonismo con la EP no está clara.
Las enfermedades restantes son raras o restringidas geográficamente, como el parkinsonismo postencefalítico y el complejo demencia-parkinsonismo de la isla de Guam. Más frecuentes son parkinsonismos inducidos por intoxicación de monóxido de carbono, infección estriatal bilateral o tumores locales, como linfoma y glioma.
Tóxicos
El monóxido de carbono y otras toxinas, como el manganeso y cianuro pueden producir una necrosis relativamente selectiva sobre pálido, SN pars reticulata e hipocampo. La protoxina MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina) es la toxina selectiva más potente conocida causante de parkinsonismo. Estudios en primates un estudio post-mortem en humano muestran una selectiva necrosis de las células pigmentadas de la PC y en un menor grado del área tegmental ventral. Solo dosis masivas producen daño del locus coeruleus, aunque si se pueden detectar cambios neuroquímicos. Puede encontrarse edema axonal en el tracto nigroestriatal. Pueden así mismo hallarse una variedad de inclusiones neuronales, pero los cuerpos de Lewy están ausentes.Trauma crónico
El trauma crónico en el caso de los boxeadores causa una encefalopatía, cuyos rasgos clínicos principales son parkinsonismo y demencia. Se encuentra degeneración neurofibrilar en la SN y en otros lugares, como los hemisferios cerebrales. Se pueden identificar placas difusas en las mismas localizaciones mediante inmunotinción para la beta-proteína del amiloide.Enfermedad de Hallervorden-Spatz
Comienza en las dos primeras décadas de la vida y produce rigidez, distonía, signos piramidales y demencia, con o sin retinitis pigmentosa. La misma patología ha sido descrita en adultos con parkinsonismo y demencia. Hay una degeneración palidal y de la pars reticulata de la SN, con acúmulo de pigmento férrico entre las neuronas degeneradas. Los esferoides (inflamaciones axonales) son numerosos en pálido y pars reticulata. Éstos son más numerosos que los esperables por la edad en el núcleo gracilis y cuneatus, córtex cerebral y en otras localizaciones. Se han descrito ovillos neurofibrilares. Los cuerpos de Lewy se han visto en una pequeña proporción de pacientes jóvenes y no se han descrito en adultos.Atrofia palidonigroluysiana
El hecho clínico más prominente de esta enfermedad es la acinesia y la rigidez. La pérdida neuronal y gliosis se observa en la PC de la SN y en el núcleo subtalámico.Calcificación de los ganglios basales
La calcificación idiopática de los ganglios de la base no tiene, en general, consecuencias clínicas. Sin embargo, algunos pacientes presentan espasticidad, rigidez, bradicinesia, temblor, corea, distonía y demencia. Puede tener una herencia autosomal dominante o recesiva, y ser de comienzo temprano o tardío. Las calcificaciones son más evidentes en el pálido (mediante CT). Se han realizado pocos estudios patológicos.
- Gibb WRG. Neuropathology of Parkinson’s disease and related syndromes. Neurologic Clinics vol 10, nº 2, may 1992: 361-376.
- Gibb WRG. Neuropathology in movement disorders. J Neurol Neursurg Psychiatry suppl: 55, 1989.
