Este pequeño texto es una adaptación electrónica de un trabajo que redacté en 1996 para un curso de doctorado.
El envejecimiento es un proceso deletéreo, progresivo, intrínseco y universal que acontece en todo ser vivo con el tiempo, como expresión de la interacción entre el programa genético del individuo y su medio ambiente. Es difícil precisar el momento en el que un ser vivo comienza el proceso de envejecer. En sentido figurado el envejecimiento comenzaría con el nacimiento (algún fatalista llegó a decir que la vida es una enfermedad que comienza al nacer y se cura al morir).
Bajo el concepto de "edad cronológica" se dice que el proceso de envejecer comienza entre los 60 y 65 años, aunque en muchos individuos se instauran déficits funcionales claros antes de esa edad. Sin embargo, en muchas ocasiones, el declinar vital no se acompaña de un decremento objetivable en las funciones cerebrales, que permanecen intactas hasta la muerte. Por ello es lícito pensar que los diferentes sistemas del organismo no envejecen a la misma velocidad, y que no podemos hablar de envejecimiento cerebral desde un punto de vista meramente cronológico. Es probable que un cerebro viejo sea consecuencia del deterioro de otros sistemas como el cardiovascular o endocrino, más que del propio proceso de envejecimiento cerebral.
A lo largo de la vida, el cerebro sufre una serie de modificaciones estructurales, tanto micro como macroscópicas y bioquímicas, entre las que se encuentran: descenso del peso del cerebro, disminución del volumen cerebral con aumento del tamaño de los surcos y disminución de las circunvoluciones cerebrales, atrofia y muerte neuronal, acúmulo de lipofuscina, degeneración granulovacuolar y neurofibrilar, formación de placas neuríticas y deterioro de circuitos mediados por determinados neurotransmisores. A pesar de estos inequívocos cambios, un cerebro histológica y bioquímicamente viejo puede ser un cerebro funcionalmente joven. Entendiendo por envejecimiento un declinar del ser vivo, desde la perspectiva funcional, un cerebro sano no envejecería nunca.
Numerosas teorías han sido propuestas para explicar los mecanismos biológicos del envejecimiento, pero todas ellas presentan dificultades inherentes a la parcialidad de los fenómenos que proponen. Por el contrario, la mayoría no se excluyen mutuamente y, hasta el presente, no hay evidencia de un único mecanismo responsable de la senectud. Por otro lado, el envejecimiento tiene posiblemente múltiples causas interactivas, que son probablemente diferentes en células de órganos "postmitóticos" (como las neuronas y las células musculares esqueléticas y cardíacas) en comparación con aquellos con tejidos renovables (como la médula ósea, piel y mucosa gastrointestinal). Por ejemplo, el daño debido a radicales libres pudiera ser más adverso en un órgano arregenerativo, como el sistema nervioso, que en otro con una alta tasa de recambio celular, como la médula ósea.
Sin embargo, no podemos considerar al sistema nervioso como un tejido estático que va perdiendo células con el paso de los años. Es obvio que el cerebro sufre un deterioro histoquímico con la edad, pero un cerebro añoso, es decir, de menos peso, con más surcos y menos circunvoluciones, con menos neuronas y más lipofuscina, si no hay ninguna enfermedad intercurrente, debe ser un cerebro funcionalmente sano. Este hecho, a priori paradójico, es debido a una facultad del sistema nervioso, conocida como plasticidad neuronal, que consiste en la posibilidad para generar nuevas dendritas y sinapsis por las neuronas remanentes, manteniendo así la eficiencia de circuitos neurales degenerados, e incluso haciendo posible la suplencia de disfunciones por lesiones concretas por otras áreas cerebrales remotas. Esta virtud del cerebro, que en etapas precoces de la vida puede tener consecuencias espectaculares (v.g. recuperación completa del lenguaje en un niño con una lesión afasiógena), se mantiene, aunque en menor grado, hasta el final.
De las diferentes teorías sobre envejecimiento, aquellas más plausibles son las basadas en el envejecimiento celular, y ello es así por diversas razones: las células que crecen en cultivos envejecen universalmente; tras una serie finita de mitosis dejan de replicarse, aunque posteriormente realizan la mayoría de sus funciones metabólicas y permanecen vivas un año o más tiempo; el número de replicaciones previas a la senectud es directamente proporcional al máximo de supervivencia de la especie; el número de mitosis es inversamente proporcional a la edad del donante; las células de pacientes con síndromes de envejecimiento prematuro (v.g. síndrome de Werner y progeria) presentan baja supervivencia in vitro.
Aunque los mecanismos responsables pueden permanecer ocultos, datos importantes sobre envejecimiento han surgido de los estudios de envejecimiento celular. Por ejemplo, la dificultad de las células viejas para replicarse en presencia de factores de crecimiento se asocia con un fallo de la inducción del gen c-fos y con un bloqueo en la fase G1 tardía del ciclo celular. Tal bloqueo puede ser evitado mediante la fusión de las células seniles con líneas celulares inmortales. Además, el bloqueo está asociado a la secreción de estatina (una proteína de 57 kDa) y la expresión de una, todavía sin caracterizar, proteína localizada en la superficie externa de la membrana plasmática. Cuando esta proteína se añade a las células jóvenes, se bloquea la síntesis de ADN y la replicación en la fase G1 tardía del ciclo celular.
Otro factor implicado en envejecimiento celular es el producto del gen del retinoblastoma, un inhibidor de la proliferación celular, que únicamente se inactiva por fosforilación. El déficit de inducción de quinasas puede ser un hecho generalizado en las células viejas, llevando a alteraciones de la fosforilación tales que la célula sea incapaz de desactivar proteínas celulares que inhiben la proliferación celular. No hay evidencia de que genes importantes que codifican péptidos específicos se inactiven o deleccionen durante el envejecimiento. Más bien, secuencias de ADN no-codificadoras, las cuales pueden ser importantes para la división celular o regulación de procesos de transcripción, podrían estar afectas. Hay alguna evidencia de la influencia del envejecimiento en la transcripción del RNA.
Numerosos mecanismos que han sido implicados en el proceso de envejecimiento no han sido confirmados, como son la teoría del error primario de Orgel (supone que el proceso de envejecimiento es consecuencia de una alteración del código genético por acúmulo de mutaciones en el ADN, con repercusión a nivel del ARNm y de la síntesis de proteínas), la teoría del mensaje redundante de Medvedev (basada en el "gasto" con la edad de genes repetidos) o la teoría de restricción codónica de Strehler (según la cual el envejecimiento sería consecuencia de un proceso activo programado genéticamente). Otros mecanismos, como el daño celular mediado por radicales libres, las alteraciones en la metilación de ADN y el agotamiento telomérico, son objeto de una intensa investigación.
Neurotransmisores y envejecimiento cerebral
La principal consecuencia de los fenómenos de atrofia neuronal y, en último término, muerte neuronal, son las alteraciones de los neurotransmisores, los circuitos neurales implicados y las funciones cerebrales controladas por ellos. El conocimiento sobre este importante capítulo de la neurofisiología y neuropatología está, sin embargo, en sus comienzos, parte debido a la complejidad del sistema nervioso, y parte a la dificultad e insuficiencia del estudio con seres humanos (bancos de cerebros, estudios funcionales con PET y SPECT) y la necesidad de extrapolar e inferir desde modelos animales que no suelen ser idóneos.
Los sistemas neurotransmisores más afectados durante el envejecimiento son los colinérgicos de proyección cortical, noradrenérgicos de proyección cortical y principalmente el dopaminérgico nigroestriado. La función no se deteriora mientras los procesos de plasticidad cerebral (dendritificación de las neuronas intactas...) son eficientes. Es a partir de cierto momento, en el que la "compliance" de los mecanismos compensadores disminuye o desaparece, cuando se establecen déficits bioquímicos y funcionales.
