Introducción
Prednimustina es un fármaco antineoplásico e inmunosupresor, éster de prednisolona y clorambucil, que fue sintetizado para el tratamiento de tumores con receptores para glucocorticoides, con la idea de que la fracción prednisolona transportase el alquilante hasta su diana. Ha mostrado utilidad en neoplasias linfohematológicas y cánceres de mama, próstata y ovario (1). Hasta la fecha sólamente han sido informados tres casos de mioclonus en relación a prednimustina (2). Se presentan dos nuevos casos de mioclonus en los que prednimustina se perfila como el principal factor causal.
Casos clínicos
Resumen de los casos (Tab.1): varón de 72 años (caso 1) y mujer de 79 años (caso 2), afectos de linfoma no Hodgkin de avanzado estadío. Durante el primer ciclo de quimioterapia (caso 1) y durante el segundo (caso 2), desarrollaron un incapacitante cuadro mioclónico generalizado, continuo, con mioclonus en reposo y principalmente intencionales (faciales, tronco y extremidades) que les impedían la deambulación en incluso incorporarse de una silla. Las funciones superiores estaban intactas en el caso 1, no así en el caso 2, que presentaba un discreto síndrome confusional con alucinaciones visuales. El resto de la exploración física no mostró hallazgos de interés en ninguno de los dos pacientes. El comienzo de la clínica fue aproximadamente al tercer día del inicio del ciclo (día 1 Mitoxantrone 10 mg/m2 IV y días 1 a 5 Prednimustina 110 mg/m2 VO, en ambos casos). Sendos estudios con tomografía computada fueron normales. No se realizaron EEG ni punción lumbar. Los estudios analíticos de rutina, hemograma, iones, bioquímica (no se realizó magnesemia en el caso 1), coagulación y gasometría arterial fueron normales o anodinos. Tras la retirada de la medicación (caso 2 tratado con 1.5 mg diario de clonacepam) todos los síntomas remitieron en tres a cuatro días. No pudimos realizar un seguimiento posterior por la muerte de uno de los enfermos cuatro meses después (tromboembolismo pulmonar) y la pérdida del otro.
Tabla 1. Resumen de los casos. QT: quimioterapia. VO: vía oral. IV: vía intravenosa. EEG: electroencefalograma. TEP: tromboembolismo pulmonar.
Discusión
Martin et al. han comunicado los tres primeros casos con tal asociación (2). Describen tres pacientes con cáncer de ovario, que entre el 3er y 5º día del comienzo del primer ciclo con prednimustina desarrollaron un cuadro de mioclonus en reposo (y en un caso intencionales), con consciencia normal, y buena respuesta al tratamiento abortivo con diacepam (5 mg IV) y preventivo (5 mg /8-12 hh VO) en los siguientes ciclos. Como denominador común en los tres casos se detectó hipomagnesemia (habían sido previamente tratadas con cis-platino).
En los casos descritos la asociación de mioclonus y el inicio de la terapia con prednimustina parece clara; causa y efecto. Respecto a los aquí presentados cabe la posibilidad de que mitoxantrone fuera la causa del síndrome mioclónico, o que tuviese una acción sinérgica con prednimustina (fracción clorambucil y/o prednisolona o metabolitos de éstos) pero, que se sepa, no se ha informado que mitoxantrone ni prednisolona produzcan mioclonus.
Gaver et al. demuestran que prednimustina vía oral (vía de administración en clínica humana) no es biodisponible e indican que la eficacia de su administración oral es probablemente debida a clorambucil y/o prednisolona o a sus metabolitos (1). En su estudio (dan una dosis única oral de 14C-prednimustina a cuatro sujetos) no detectan prednimustina en plasma y suponen que el fármaco debe ser hidrolizado antes o durante su absorción intestinal, o bien durante su primer paso por el hígado. Estos datos hacen lícito suponer que los efectos neurotóxicos de prednimustina sean debidos en realidad a su fracción clorambucil.
Clorambucil es un agente alquilante derivado de la mostaza nitrogenada con propiedades antineoplásicas e inmunosupresoras. Se absorbe de forma rápida y completa en el tracto gastrointestinal. Es biotransformado a nivel hepático en un metabolito activo. A dosis tóxicas puede producir ataxia, agitación y crisis. Estos efectos han sido también descritos a dosis terapéuticas. En ambos casos, la neurotoxicidad por clorambucil aunque conocida es infrecuente, a tenor de las escasas publicaciones existentes al respecto.
A nivel de experimentación animal Pradhan y Ajmone Marsan observaron que clorambucil induce en conejos y gatos patrones EEG centroencefálicos punta-onda con correlato clínico, similares al "petit mal" (3). Los animales fueron estudiados con electrodos profundos y de superficie y advierten que parece haber una secuencia de activación neural (primero estructuras subcorticales y posteriormente corteza). Mirsky et al. llevaron a cabo estudios similares en monos (4). Concluyen que la administración aguda de clorambucil (dosis letales) produce crisis tonicoclónicas y actividad punta-onda similar al "petit mal" en el EEG y que la administración crónica produce también brotes de punta onda y cambios del comportamiento (fallos en los tests con monos entrenados) durante tales brotes.
Por otra parte han sido descritos casos de neurotoxicidad por clorambucil en humanos que, en cierto modo, validan y hacen extrapolables los hallazgos de la experimentación animal. LaDelfa et al. han comunicado un caso de mioclonus multifocales, generalizados, asimétricos y asíncronos, en reposo pero sobre todo intencionales, con consciencia y atención normales, en una mujer de 71 años afecta de un linfoma, al cuarto día de comenzar un tratamiento con pulsos de clorambucil y deltacortisona (5). El EEG de la enferma mostró una esporádica actividad delta-tetha generalizada de medio a alto voltaje con frecuentes puntas generalizadas, ondas en sierra y una actividad punta onda atípica con tendencia a la sincronía, sin correlacionarse esta última con los mioclonus. Los síntomas remitieron y el EEG se normalizó a los dos días de finalizar la terapia. Byrne at al. describen un caso similar (6), un cuadro de mioclonus multifocales cada 30 a 60 segundos con consciencia y atención intactas en una niña tras una sobredosis de clorambucil. En el EEG se objetivaron múltiples paroxismos de descargas punta-onda bilaterales y simétricas de 150 m V de 2 a 20 segundos de duración. Tales paroxismos rara vez se asociaron con los mioclonus. La clínica se autolimitó a las 32 horas de la ingestión de clorambucil y el EEG tardó una semana en normalizarse. Williams et al. estudiaron siete niños que tuvieron crisis bajo tratamiento crónico con clorambucil debido a síndrome nefrótico (7). Los síntomas comenzaron entre los 6 y 90 días de comenzar el tratamiento. Seis comenzaron las crisis de forma focal con rápida generalización y dos tuvieron mioclonus previamente a comenzar las crisis. En la mayoría de los casos las crisis fueron aisladas. En el EEG se hallaron anormalidades difusas en cuatro y enlentecimiento difuso en dos de los pacientes. Green y Naiman informan un cuadro de nerviosismo, ataxia y sacudidas de miembros en una niña de dos años debido a una intoxicación por clorambucil (8) y Wolfson y Olney el de un niño que tras una sobredosis presentó coma y crisis tonicoclónicas generalizadas (9).
Las descripciones de los casos que bajo tratamiento con clorambucil tuvieron mioclonus coinciden bastante con las características clínicas y la patocronia de los casos comentados de mioclonus inducidos por prednimustina. Es probable que los efectos neurotóxicos de prednimustina en nuestros dos pacientes sean debidos a la fracción clorambucil o a alguno de sus metabolitos, sin poder descartar un efecto sinérgico de la fracción prednisolona o de mitoxantrone. De cualquier modo, creemos que prednimustina debe ser contemplada como potencial causa de mioclonus.
Bibliografía
- Gaver RC, Deeb G, Pittman KA, Issell BF, Mittelman A. Disposition of orally administered 14C-prednimustine in cancer patients. Cancer Chemother Pharmacol 1983; 11: 139-143.
- Martin M, Díaz-Rubio E, Casado A, Valverde JJ, García Urra D, López-Martín JA, Rodríguez-Lescure A. Prednimustine-induced myoclonus. A report of three cases.
- Pradhan SN, Ajmone Marsan C. Chlorambucil toxicity and EEG "centrencephalic" patterns. Epilepsia 1963; 4: 1-14.
- Mirsky AF, Bloch-Rojas S, McNary WF. Experimental "petit mal" epilepsy produced with chlorambucil. Acta Biol Exper (Warsaw) 1966; 26: 55-69.
- LaDelfa I, Bayer N, Myers R, Hoffstein V. Chlorambucil-induced myoclonic seizures in an adult. J Clin Oncol 1985; 3: 1691-1692.
- Byrne TN Jr, Moseley TAE III, Finer MA. Myoclonic seizures following chlorambucil overdose. Ann Neurol 1981; 9: 191-194.
- Williams SA, Makker SP, Grupe WE. Seizures: a significant side effect of chlorambucil therapy in children. J Pediatr 1978; 93: 516-518.
- Green AA, Naiman JL. Chlorambucil poisoning. Am J Dis Child 1968; 116: 190-191.
- Wolfson S, Olney MB. Accidental ingestion of a toxic dose of chlorambucil. JAMA 1957; 165: 239-240.
